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更新時間：2026-01-21
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文獻解讀——Enhanced diabetic foot ulcer treatment with a chitosan-based thermosensitive hydrogel loaded self-assembled multi-functional nanoparticles for antibacterial and angiogenic effects
研究背景
糖尿病是一種復雜的慢性代謝性疾病，其特征是血糖水平持續升高。高血糖會引發多種并發癥，糖尿病足潰瘍（DFU）是其中最嚴重的并發癥之一。糖尿病足潰瘍是導致糖尿病患者殘疾和死亡的主要原因，且由于易受金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等病原體感染，其愈合難度極大。這些病原體可在傷口表面形成生物膜，引發持續性感染。此外，高糖環境會阻礙營養物質和氧氣向傷口輸送，促使活性氧（ROS）積累。活性氧的積累會引發強烈的炎癥反應，不僅會破壞傷口愈合所需的生長因子，還會抑制血管再生，使糖尿病足潰瘍的愈合過程更加復雜。因此，糖尿病足潰瘍的有效治療需要采取多方面措施，包括抗菌、抗炎、抗氧化以及促進血管生成。
ROS過量會引發糖尿病足潰瘍（DFU）強烈的炎癥反應、抑制生長因子作用、阻礙血管再生并阻礙創面愈合。創面久不愈合會造成DFU易受細菌感染（如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌），并易形成生物膜，造成細菌耐藥和慢性難愈性感染。
為應對這些挑戰，研究人員研發了一種負載治療劑的智能溫敏水凝膠。該制劑包含名為CIZ的自組裝納米顆粒，由綠原酸（CA）、吲哚菁綠（ICG）和鋅離子（Zn2?）組成。這些納米顆粒被負載到殼聚糖-β-甘油磷酸鹽水凝膠（命名為CIZ@G）中，該水凝膠可在光熱效應下快速成膠。
本研究團隊研發了一種具有持續藥物釋放能力的多功能水凝膠，該水凝膠正式命名為CA/ICG/Zn2?@CS-β-GP水凝膠（CIZ@G）。在設計方案中，殼聚糖溫敏水凝膠并非采用傳統的水浴加熱法合成，而是通過808nm激光照射吲哚菁綠使水凝膠升溫，這不僅加快了成膠速度，還能使水凝膠在感染傷口表面直接原位成膠。在此基礎上，研究人員首先實現了吲哚菁綠與鋅的金屬配位結合，這是因為吲哚菁綠可通過絡合作用或離子相互作用，與鋅離子等細胞必需金屬離子自組裝形成ICG/Zn納米顆粒。此外，綠原酸能與金屬離子形成金屬分類復合物，因此研究人員進一步實現了綠原酸與ICG/Zn的自組裝，構建出CIZ納米顆粒。
本研究通過兩步自組裝法制備的CIZ納米顆粒尺寸適宜，具有穩定的球形結構，隨后將該納米顆粒負載到殼聚糖溫敏水凝膠中。經激光照射后，CIZ@G能在傷口部位快速原位成膠，并緩慢釋放藥物以對抗細菌感染。這種集成了抗菌、抗炎、抗氧化和促血管生成特性的一體化方法，使多功能CIZ@G能有效應對糖尿病傷口愈合的關鍵挑戰，展現出廣闊的臨床應用潛力。
將ICG、CA、Zn2+制備成納米粒子并表征
X射線光電子能譜數據顯示GIZ納米粒子由ICG、CA、Zn2+共同組成，且經808 nm激光照射5 min就能升溫至~45℃。
制成CIZ@G水凝膠
將GIZ制成水凝膠后進行溶脹比檢測、粘附性檢測和自愈合等性能檢測，結果表明CIZ@G 具有良好的親水性和可控的降解速率，適合長期敷料使用。
CIZ@G中各組分的生物安全性評價
PC組：出現溶血現象陽性組；NC組：無溶血現象空白組。
CS β - GP水凝膠組（G2）、ICG @ G + L組（G3）、CA @ G組（G4）、Zn2? @ G組（G5）、CIZ @ G組（G6）、CIZ @ G + 激光照射組（G7）
經CCK-8檢測、溶血檢測、DPPH自由基清除率檢測發現CIZ@G中的所有組分均具有良好的生物安全性，不會造成小鼠胚胎成纖維細胞（NIH3T3）和人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的細胞活力下降，也不會導致溶血現象出現且CIZ@G在所有組中擁有最佳的自由基清除效率。
CIZ@G的促血管生成及促細胞遷移能力評價
對照組（G1）、CS-β-GP水凝膠組（G2）、ICG@G+激光處理組（G3）、CA@G組（G4）、Zn2?@G組（G5）、CIZ@G組（G6）、CIZ@G+激光處理組（G7），其中所有“G"均代表CS-β-GP水凝膠
為了反映CIZ@G的促血管生成和促細胞遷移能力，作者采用HUVEC細胞并通過血管生成和細胞劃痕實驗檢測到CIZ@G不僅能使得HUVEC形成血管樣結構，還能促進細胞劃痕的愈合。
CIZ@G能夠抑制細菌生存并促進傷口愈合
在進一步的CIZ@G生物功能評價中，作者采用金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及構建金黃色葡萄球菌感染傷口的小鼠模型，從體內、體外兩方面全面評價了CIZ@G能夠抑菌的同時促進傷口愈合。
CIZ@G促傷口愈合的機制探討
通過傷口組織免疫熒光染色發現：CIZ@G通過 “抗炎（降TNF-α、升IL-10）、促組織重建（升α-SMA）、促血管新生（升VEGF）三個維度協同作用，一邊清除細菌感染、控制炎癥，一邊調動修復細胞和血管系統加速傷口愈合，光照條件下（CIZ@G+L組），效果更顯著。
本研究成功構建了一種基于殼聚糖的溫敏型復合水凝膠系統CIZ@G，通過將天然抗氧化劑（CA）、光敏劑（ICG）和促血管生成金屬離子（Zn2?）自組裝為納米顆粒，并嵌入 CS-β-GP 水凝膠中，實現了：
①快速原位凝膠化（光熱加速）
②持續釋放活性成分
③協同抗菌（PTT/PDT）
④顯著促進糖尿病傷口愈合（抗炎、抗氧化、促血管生成）
⑤良好的生物安全性
創新點
1.自組裝納米粒子構建：通過金屬-配體相互作用，將CA、ICG和Zn2?自組裝成穩定的球形納米顆粒。
2.雙重響應機制：
①溫度敏感性：CS-β-GP在體溫下自然凝膠；
②光熱加速凝膠：808nm激光照射ICG→局部升溫至約45°C→快速原位凝膠化。
3.多功能集成平臺：集抗菌、抗炎、抗氧化、促血管生成于一體。
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